MAKALAH BIOKIMIA
GLUKONEOGENESIS
O
L
E
H
REFIKA DEWI
121012115401078
Dosen Pembimbing
KUNTUM KHAIRA,M.Si
IA
DIII Kebidanan
STIKes PRIMA NUSANTARA
BUKITTINGGI
BAB I
PENDAHULUAN
Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen. Subtrat utama bagi glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan.
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu aaakan glukosa. Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, missal laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini.
1.1 Tujuan
Makalah ini bertujuan sebagai berikut :
1. Mengetahui ganguan ketiadaan enzim-enzim neoglikolisis (Glukoneogenesis)
2. Mengetahui ketiadaan enzim fruktosa bisfofatase dalam hati
3. Mengetahui penggunaan obat Penofarmin oleh penderita Diabestes militus
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Pengertian
Sebenarnya glukoneogenesis ini adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah. D-glukosa harus dibentuk karena senyawa ini penting untuk fungsi sebagian besar sel dan mutlak dibutuhkan oleh sistem syaraf dan eritrosit. Jalur metabolisme ini terjadi terutama di hati dan ginjal, tetapi glukoneogenesis secara fisiologis tidak berarti dalam otot karena otot tidak mempunyai enzim glukosa 6-fosfatase yang mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa untuk dilepaskan ke darah.
Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.
Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversible tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain, yaitu:
1. Glukokinase = Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP
2. Fosfofruktokinase = Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP
3. Piruvatkinase = Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Fosfenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam oksalo asetat
a. Asam piruvat + CO2 + ATP + H2O asam oksalo asetat + ADP + fosfat + 2 H
b. Oksalo asetat + guanosin trifosfat fosfoenol piruvat + guanosin difosfat + CO2
Reaksi (a) menggunakan katalis piruvatkarboksilase dan reaksi (b) menggunakan fosfoenolpiruvat karboksilase. Fruktosa-6-fosfat dibentuk dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara hidrolisis oleh enzim fruktosa-1,6-difosfatase
“Fruktosa-1,6-difosfat + fosfenolpiruvat + ADP + GDP + fosfat + 2”
Glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan katalis glukosa-6-fosfatase
“Glukosa-6-fosfat + glukosa + fosfat”
Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain.
Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.
Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
1. piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya.
2. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
3. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat.
4. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh katabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.
Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan , yaitu suatu reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi 〖CO〗_2 + H_2 O dan menghasilkan energi dalam bentuk ATP, dengan proses oksidasi aerob. Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses glikolisis. Asam piruvat digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot digunakan, jumlah asam piruvat yang dihasilkan melebihi jumlah asam piruvat yang digunakan dalam siklus asam sitrat. Dalam keadaan demikian sejumlah asam piruvat diubah menjadi asam laktat dengan proses reduksi. Reaksi ini akan menghasilkan 〖NAD〗^+ dari NADH.
Pada proses glikolisis, asam laktat adalah hasil yang terakhir. Untuk metabolisme lebih lanjut, asam laktat harus diubah kembali menjadi asam piruvat terlebih dahulu. Demikian pula untuk proses glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi bisa disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein. Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut:
a. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis.
b. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Krebs.
2.2 Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
2.3 Glukoneogenesis melibatkan glikolisis siklus asam sitrat dan beberapa reaks khusus
Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan sederhana reaksi glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa6-fosfat antara glukosa 6-fosfat dan glukosa, serta antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat non-ekuilibrum dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan karenanya secara fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan oleh sejumlah reaksi khusus.
1. Piruvat dan Fosfoenolpiruvat.
Di dalam mitokondria terdapat
a. enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin dan CO2 akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan CO2 pada piruvat.
b. Fosfoenolpiruvat karboksinase, mengatalisis konversi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini, dan CO2 dibebaskan. Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi endergonik ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpiruvat sehingga mengatasi penghalang energi antara piruvat dan fosfoenolpiruvat.
2. Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat: Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu enzim spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila dilihat dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan dapat-tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat tetapi juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di hati dan ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut diperkirakan tidak terdapat dalam otot jantung dan otot polos.
3. Glukosa 6-fosfat dan glukosa: Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase. Enzim ini terdapat di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta otot. Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke dalam darah.
4. Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen : Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivotas enzim glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau deaminasi, asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus asam sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat serta konversi akhir menjadi glukosa langsung.
Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat pertama-tama diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetase yang tepat. Propionil –KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO2 untuk membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase , yaitu sama-sama membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotin sebagai koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk stereoisomernya, yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase, sebelum langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada manusia dan hewan akan mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-biak. Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam lemak yang penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah menjadi propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan hanya jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase, yang dapat menggunakan senyawa gliserol. Enzim ini, yang memerlukan ATP, ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini berhubungan dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta glukosa–6-fosfatase.
2.4 Glikolisis dan glukoneogenesis mempunyai lintasan yang sama tetapi arahnya berbeda, maka kedua proses ini harus diatur secara timbal balik.
Perubahan keberadaan substrat bertanggung jawab langsung atau tidak langsung atas sebagian besar perubahan di dalam metabolisme. Fluktuasi pada konsentrasi substrat di dalam darah yang disebabkan oleh perubahan keberadaanya di makanan bisa mengubah laju sekresi hormon yang selanjutnya akan mempengaruhi pola metabolisme pada lintasa metabolik-sering dengan mempengaruhi aktivitas enzim-enzim penting, yang mencoba mengompensasi perobahan-awal keberadaan substrat.
Ada tiga tipoe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat dan dapat dikenali di dalam tabel 21-1, yaitu :
1. Perubahan laju sintesis enzim.
2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel.
3. efek alosterik.
Tabel 1.1 Enzim – enzim pengatur dan adaptif pada tikus (terutama hati)
| | Aktivitas Pada | | | | | |
| | Pemberian Karbohidrat | Kelaparan dan diabetes | Penginduksi | Represor | Aktivator | Inhibitor |
| Enzim-enzim pada glikogenesis, glikolisis & Oksidasi piruvat | | | | |||
| Sistem glikogen sintase |  |  | Insulin | | Insulin Glukosa 6-fosfat | Glukagon (cAMP) fosforilase, glikogen |
| Heksokinase | | | | | | Glukosa-6 Fosfat1 |
| Glukokinase | | | Insulin | Glukagon (cAMP) | | |
| Fosfofruktokinase-1 | | | Insulin | Glukagon (cAMP) | AMP, Fruktosa-6-fosfat, p fruktosa 2, 6-bisfosfat | Asam sitrat (lemak badan keton)1 ATP1 glukagon (cAMP) |
| Piruvat kinase |  |  | Insulin, fruktosa | Glukagon (cAMP) | Fruktosa 1,6-bisfosfat1 insulin | ATP, Alanin, glukagon (cAMP), epinefrin |
| Piruvat dehidrogenase | | | | | KoA, NAD, Insulin2, ADP, piruvat | Asetil-KoA, NADH, ATP (asamlemak, badan keton) |
| Enzim-enzim gluconeogenesis | | | | | | |
| Piruvat Karboksilase |  | | Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP) | Insulin | Asetil KoA | ADP1 |
| Fosfoenolpiruvat karboksikinase | | | Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP) | Insulin | Glukagon? | |
| Fruktosa 1,6-bisfosfat | | | Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP) | Insulin | Glukagon (cAMP) | Fruktosa 1-6-Bisfosfat, AMP, Fruktosa 2, 6-bisfosfat1 |
| Glukosa-6-fosfatase | | | Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP) | Insulin | | |
| Enzim-enzim pada lintasan pentosa fosfat dan lipogenesis | | | | |||
| Glukosa-6 fosfat dehidrogenase | | | Insulin | | | |
| 6-Fosfoglukonal dehidrogenase | | | Insulin | | | |
| Enzim Malat | | | Insulin | | | |
| ATP-Sitratliase | | | Insulin | | | ADP |
| Asetil-KoA Karboksilase | | | Insulin? | | Sitrat1, insulin | Asil KoA rantalpanjang, CAMP, Glukagon |
| Asam lemak sintase | | | Insulin? | | | |
1 Alosentrik
2 Di Jaringan adipose di hati
2.5 Fruktosa 2,6-Bisfosfat Mempunyai Peranan yang Unik di dalam Regulasi Glikolisis dan Glukoneogenesis
Efektor alosterik positif paling poten dari fruktokinase-1 dan inhibitor fruktosa-1,6-bisfosfatase di hati adalah fruktosa-2,6-bisfosfat. Senyawa ini mengurangi inhibisi fosfofruktokinase-1 oleh ATP dan meningkatkan afinitas terhadap fruktosa6-fosfat. Senyawa ini juga menghambat enzim fruktosa-1,6-bisfosfatase dengan meningkatkan milai Km untuk fruktosa 1,6-bisfosfat. Konsentrasinya berada di bawah kontrol substrat (alosterik) maupun hormonal (modifikasi kovalen).
Fruktosa 2,6-bisfosfat dibentuk melalui fosforilasi senyawa fruktosa 6-fosfat oleh enzim fosfofruktokinase-2. protein enzim yang sama juga bertanggung jawab atas proses pemecahannya karena mengandung aktivitas enzim fruktosa-2,6-bisfosfatase. Enzim dwifungsi ini berada di bawah kontrol alosterik senyaw fruktosa6-fosfat, yang kalaui konsentrasinya naik sebagai akibat berlimphnya glukosa, yaitu dalam keadaan makan kenyang, akan merangsang kinase dan menghambat fosfatase. Sebaliknya, dalam keadaan kekurangan glukosa, hormon glukagon akan merangsang produksi cAMP dengan mengaktifkan protein kinase yang bergantung cAMP dan enzim iniselanjutnya menginaktifkan fosfofruktokinase-2 serta mengaktifkan enzim fruktosa 2,6-bisfosfatase melalui fosforilasi.
Jadi, dalam keadaan glukosa yang berlimpah, konsentrasi senyawa fruktosa 2,6-bisfosfat akan meningkat sehingga merangsang glikolisis dengan mengaktifkan fosfofruktokinase-1 dan menghambat fruktosa-1,6-bisfosfatase. Dalam keadaan kekurangan glukosa, glukoneogenesis dirangsang oleh penurunan konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat yang kemudian menghilangkan aktivitas fosfofruktokinase-1 dan meniadakan penghambatan kerja fruktosa-1, 6-bisfosfatase. Mekanisme ini juga menjamin bahwa stimulasi glukagon pada glikogenolisis di hati mengakibatkan pelepasan glukosa bukannya glikolisis.
Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa glukosa 1,6 bisfosfat memainkan peranan yang serupa di beberapa jaringan ekstraheptik.
2.6 Konsentrasi Glukosa Darah Diatur Dalam Batas-Batas Yang Sempit
Pada keadaan setelah penyerapan makanan, kadar glukosa darah pada manusia dan banyak mamalia berkisar antara 4,5 – 5,5 mmol/L. setelah ingesti makanan yang mengandung karbohidrat kadar tersebut naik hingga 6,5 – 7,2 mmol/L. Di saat puasa kadar glukosa darah akan turun menjadi sekitar 3,5 – 3,9 mmol/L. Kadar glukosa darah pada burung sangat tinggi (14,0 mmol/L) dan pada hewan pemamamh biak sangat rendah (sekitar 2,2 mmol/L pada domba dan 3,3 mmol/L pada ternak sapi).
Kadar yang lebih rendah ini tampaknya dikaitkan dengan kenyataan bahwa hewan pemamah biak pada hakekatnya akan memfermentasikan semua karbohidrat dalam pakannya menjadi asam lemak yang lebih rendah (mudah menguap), dan unsur ini dengan luas menggantikan glukosa sebagai bahan bakar utama metabolik jaringan dalam keadaan kenyang.
Penurunan mendadak kadar glukosa darah akan menimbulkan seranagn konvulsi, seperti terlihat pada keadaan overdosis insulin, karena ketergantungan otak langsung pada pasokan glukosa. Namun, kadar yang jauh lebih rendah dapat ditoleransi asalkan terdapat adaptasi tyang progresif; missal, tikus yang sudah teradaptasi dengan diet tinggi lemak akan tampak normal dengan konsentrasi glukosa darah 1,1 mmol/L.
2.7 Glukosa Darah Berasal Dari Makanan Glukoneogenesis Dan Glikogenolisis
Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan memebentuk glukosa. Karbohidrat di dalam makanan yang dicerna secara aktif mengandung residu secara aktif mengandung residu glukosa. Glaktosa dan fruktosa yang akan dilepas di intestinum. Zat –zat ini lalu diangkut ke hati lewat veha perta hati. Galaktosa dan fruktosa segera dikonversi menjadi glukosa di hati.
Glukosa dibentuk dari senyawa-senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogenesis. Senyawa ini dapat dogolongkan ke dalam 2 kategori:
1. senyawa yang melibatkan konversi neto langsung menjadi glukosa tanpa daur ulang yang bermakna, seperti beberapa asam amino serta propionat.
2. senyawa yang merupakan produk metabolisme parsial glukosa pada jaringan tertentu dan yang diangkut ke hati serta ginjal untuk disintesi kembali menjadi glukosa.
Oleh karena itu , laktat yang dibentuk oleh oksidasi glukosa di dalam otot rangka dan oleh eritrosit, ditranspor ke hati dan ginjal untuk dijadikan glukosa kembali, yang membuat unsur ini tersedia lagi lewat sirkulasi untuk oksidasi di jaringan. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori dan siklus laktat. Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol di jaringan adipose berasal dari glukosa darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adipose terus menerus mengalami hidrolisis untuk membentuk gliserol bebas, yang tidak dapat digunakan oleh jaringan adiposa dan karenanya akan difusi keluar serta masuk ke dalam darah. Gliserol bebas ini dikonversi kembali menjadi glukosa lewat mekanisme glukoneogenesis di hati dan ginjal.
Diantara asam-asam amino yang ditranspor dari otot ke dalam hati selama masa kelaparan, alaninlah yang paling dominan. Kenyaraan ini kemudian menghasilkan postulasi siklus glukosalanin, yang berefek pendauran glukosa dari hati ke otot dengan pembentukan piruvat, yang diikuti dengan transminasi menjadi alanin, lalu transpor alanin ke hati, dan kemudian diikuti oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan neto nitrogen amino dari otot ke hati dan energi bebas dari hati ke otot dengan demikian bisa terlaksana. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukosa di hti dari piruvat berasal dari oksidasi asam-asam lemak. Glukosa juga dibentuk dari glikogen hati melalui glikogenilisis.
2.8 Mekanisme Metabolik dan Hormonal Mengatur Konsentrasi Glukosa Darah
Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak dapat dilewati glukosa dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada jaringan ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase pada saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan konsentrasi beberapa intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang jauh lebih langsung terhadap pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati. Walaupun begitu, konsentrasi glukosa di dalam darah merupakan factor penting yang mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati maupun jaringan ekstrahepatik.
Peranan berbagai protein pengngkut glukosa, yang ditemukan pada membran sel dengan masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran,
Tabel 1-2 Pengangkut Glukosa
| | Lokasi Jaringan | Fungsi | |
| Pengangkut fasilitatif dua-arah | | ||
| GLUT 1 | Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit | Ambilan glukosa | |
| GLUT 2 | Hati, sel B pankreas, usus halus, ginjal | Ambilan dan pelepasan glukosa yang cepat | |
| GLUT 3 | Otak, ginjal, plasenta | Ambilan glukosa | |
| GLUT 4 | Otot jantung dan rangka, jaringan adipose | Ambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin | |
| GLUT 5 | Usus halus | Absorpsi glukosa | |
| Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium | | ||
| SGLT 1 | Usus halus dan ginjal | Ambilan aktif glukosa dari lumen dan reabsorpsi glukosa di tubulus proksimal ginjal melawan gradien konsentrasi | |
2.9 Glukokinase Merupakan Enzim yang Penting dalam Mengatur Glukosa Darah Sesudah Makan
Harus dicatat bahwa heksokinase dihambat oleh glukosa 6-fosfat, sehingga beberapa pengkontrolan umpan-balik dapat dilakukan terhadap ambilan glukosa di jaringan ekstahepatik yang bergantung pada heksokinase untuk fosforilasi glukosa. Hati tidak mengalami kendala ini karena glukokinase tidak dipengaruhi oleh glukosa 6-fosfat. Glukokinase, yang mempunyai nilai Km yang lebih tinggi (afinitas lebih rendah) untuk glukosa daripada nilai Km heksokinase, meningkat aktivitasnya melabihi kisaran kadar glukosa yang fisiologik dan enzim ini agaknya mempunyai hubungan yang khusus dengan ambilan glukosa ke hati pada konsentrasi lebih tinggi yang ditemukan pada verta porta hati sesudah memakan makanan yang mengandung karbohidrat. Tidak adanya enzim glukokinase pada hewan pemamahbiak, karena hanya sedikit glukosa yang masuk ke dalam sirkulasi darah porta dari intestinum sebanding dengan fungsi ini.
Pada konsentrasi glukosa darah sistematik yang normal (4,5 – 5,5 mmol/L), hati tampaknya merupakan penghasil neto glukosa, akan tetapi, dengan naiknya kadar glukosa, proses keluaran glukosa akan terhenti sehingga pada kadar yang tinggi terdapat ambilan neto. Pada tikus diperkirakan bahwa kecepatan ambilan setara dengan kecepatan pengeluaran glukosa pada konsentrasi glukosa dalam darah vena porta sebesar 8,3 mmol/L
2.10 Insulin Memainkan Peranan Sentral dalam Mengatur Glukosa Darah
Di samping pengaruh langsung hiperglikemia dalam meningkatkan ambilan glukosa baik ke hati maupun jaringan perifer, hormon insulin juga mempunyai peranan sentral dalam mengatur konsentrasi glukosa darah. Hormon ini dihasilkan oleh sel-sel B pada pulau-pulau Langerhans pankreas sebagai reaksi langsung terhadap keadaan hiperglikemia. Sel-sel pada pulau Langerhans dapat dilewati denagn bebas oleh glukosa lewat pengangkut GLUT 2, dan glukosa akan mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase yang memiliki nilai Km yang tinggi. Karena itu, konsentrasi glukosa darah menentukan aliran lewat glikolisis, siklus asam sitrat dan pembentukan ATP. Peningkatan konsentrasi ATP akan menhambat saluran K+ yang sensitive terhadap ATP sehingga menyebabkan depolarisasi membaran sel-B, keadaan depolarisasi membran sel ini akan meningkatkan aliran masuk Ca2+ lewat saluran Ca2+ yang sensitive terhadap voltase dan dengan demikian menstimulasi eksosilosis insulin.
Penting untuk diperhatikan bahwa obat-obatan golongan sulfonilurea yang digunakan untuk menstimulasi sekresi insulin pada penyakit diabetes mulitus tipe II (diabetes militus yang tidak bergantung insulin ; NIDDM) memberikan khasiatnya dengan menghambat saluran K+ yang sensitif terhadap ATP. Jadi, konsetrasi glukosa darah sejajar dengan konsentrasi glukosa darah. Pemberian insulin akan mengakibatkan hipoglikemia seketika. Zat-zat lain yang menyebabkan pelepasan insulin adlah asam amino, asam lemak bebas, badan keton, glukagon, sekretin dan obat-obat sulfoniluria tolbutamid serta gliburid. Epinefrin dan neropinefrin menyekat pelepasan insulin. Insulin mempunyai efek segera yang meningkatkan ambilan glukosa di jaringan seperti jaringan adipose dan otot. Kerja insulin ini disebabkan oleh peningkatan transpor glukosa (GLUT 4) dari bagian dalam sel ke membran plasma. Sebaliknya, hormon insulin tidak memiliki efek langsung terhadap penetrasi glukosa pada sel-sel hati; hasil penemuan ini sesuai dengan kenyataan bahwa metabolisme glukosa oleh sel-sel hati tidak dibatasi kecepatannya oleh permeabilitasnya terhadap glukosa. Meskipun demikian, secara tidak langsung insulin akan meningkatkan ambilan jangka panjang glukosa oleh hati sebagai hasil kerjanya pada sintesis enzim yang mengkontrol glikolisis, glikogenesis dan glukoneogenesis. Insulin memiliki efek segera dalam mengaktifkan enzim glikogen sintase.
|
|
|
|
|
|
Vmax 100  | |||
 | |||
|
50  |
Glukosa Darah (mmol/L)
Gambar : Variasi aktivitas fosgorilasi glukosa pada enzim heksokinase dan glukokinase dengan meningkatka konsentrasi glukosa darah. Nilai Km heksokinase untuk glukosa adalah 0,005 mmol/L dan nilai Km glukokinase untuk glukosa adalah mmol/L
2.11 Glukagon Melawan Kerja Insulin
Glukagon merupakan hormon yang dihasilkan oleh sel-sel A pada pulau-pulau Langerhans pankreas. Sekresi hormon ini dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Pada saat mencapai hati (lewat vena porta), hormon glukagon menimbulkan glikogenolisis dengan mengaktifkan enzim fosforilase. Sebagian besar glukagon endogen (dan insulin) dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Berbeda dengan epinefrin, glukagon tidak mempunyai pengaruh pada enzim fosforilase otot. Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat. Pada semua cara kerja ini, glukagon bekerja dengan menghasilkan cAMP, baik efek hiperglikemia glukagon, yang kerjanya berlawanan dengan kerja insulin.
2.12 Hormon Lain Mempengaruhi Glukosa Darah
Kelenjar hipofisis anterior menyekresikan hormon yang cenderung meneikkan kadar glukosa darah dengan demikian mengatagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat hormon dengan prinsip “diabetogonik” lainnya. Sekresi hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Hormon pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu, missal otot. Sebagian efek ini mungkin tidak langsung, karena hormon pertumbuhan memobilisasi asam lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan adiposa dan asam lemak lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan glukosa. Pemberian hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama akan menimbulkan keadaan diabetes. Dengan menghasilkan hiperglikemia, hormon tersebut merangsang sekresi insulin yang pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B
Glukokortikoid (11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks adrenal dan sangat penting di dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini akan menyebabkan peningkatan glukoneogenesis. Peristiwa ini terjadi akibat peningkatan katabolisme protein di jaringan, peningkatan ambilan asam amino oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta enzim lainya yang berhubungan dengan glukoneogenesis di hati. Selain itu, glukokortikoid menghambatpenggunaan glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan semua kegiatan ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap insulin.
Epinefrin disekresikan oleh mondula adrenal sebagai akibat dari rangsangan yang menimbulkan stress (ketakutan, kegembiraan, perdarahan, hipoksia, hipoglikemia, dll) dan menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot karena stimulasi enzim fosforilase dengan menghasilkan cAMP. Di dalam otot, sebagai akibat tidak adanya enzim glukosa-6-fosfatse, glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat sedangkan di hati, glukosa merupakan produk utama yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.
Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi glukosa darah. Terdapat bukti-bukti eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai kerja diabetogonik dan bahwa tindakan tirokoidektomi menghambat perkembangan diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen sama sekali tidak terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada manusia, kadar glukosa puasa yang normal atau meningkat, sedangkan parien hipertiroid mengalami penurunan kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu, pasien hipotiroid mempunyai sensitivitas terhadap insulin jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan orang-orang normal atau penderita hipertiroid.
BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan di atas dapat disimpulkan bahwa:
a. Glukoneogenesis adalah serangkaian reaksi dalam suatu proses untuk mengubah asam laktat menjadi glukosa kembali glukosa kembali.
b. Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh.
c. Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino.
3.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Jakarta: Buku Kedokteran EGC
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2003, Biokimia Harper, Edisi XXV, Penerjemah Hartono Andry, Jakarta: EGC
Poedjiadi, Anna. 2007. Dasar-dasar Biokimia. Jakarta: UI Press
Stryer L. 1996. Biokimia Edisi IV. Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah Bagian Biokimia FKUI). Jakarta: EGC
Supardan. 1989. Metabolisme Karbohidrat. Malang: Lab. Biokimia Universitas Brawijaya
Toha, Abdul, Hamid, H. 2001. Biokimia Metabolisme Biomolekul. Bandung: Alfabeta
Yazid, Eisten. 2006. Penuntun Praktikum Biokimia Untuk Mahasiswa Analis. Yogyakarta: CV Andi Offset
Jawetz,M.&Adelberg, 1996, Mikrobiologi Kedokteran,18-19, EGC, Jakarta.
Montgomery, Conway, Spector, 1993, Biokimia, , Binarupa Aksara, Jakarta
Tidak ada komentar:
Posting Komentar